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麻醉药领域
2016/9/13 10:53:47

新型麻醉药——丙泊酚

丙泊酚(Propofol),化学名:2,6-二异丙基苯酚。其通过激活GABA受体-氯离子复合物,发挥镇静催眠作用,是一种起效迅速、短效的全身麻醉药。丙泊酚作为静脉全麻诱导药、“全静脉麻醉”的组成部分或麻醉辅助药,广泛用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU镇静和人工流产手术中。丙泊酚起效快,作用时间短,以2.5mg/kg静脉注射时,起效时间为30~60秒,维持时间约10分钟左右,苏醒迅速、醒后无宿醉感。由于丙泊酚在临床上适用于不同年龄和部位的各种大小手术,且具有起效快和苏醒迅速等特点,受到临床普遍欢迎,目前市场份额位居麻醉药第一位,占据近一半的麻醉药市场份额。 

丙泊酚常温下为油状液体,微带黄色,熔点为19℃,沸点为256℃,pKa为11。丙泊酚脂溶性强, pH值为6-8.5时,其辛醇-水分配系数为6761:1,水中溶解度约为150μg/ml。1977-1981年,含1%丙泊酚和16%聚氧乙烯蓖麻油的丙泊酚制剂在欧洲进行了数量超过1000例的临床试验。但随后发现,该制剂由于含有大量的聚氧乙烯蓖麻油,而引起组胺释放、补体激活和强过敏反应,且注射疼痛发生率高。同时,聚氧乙烯蓖麻油在体内被血清脂酶代谢为蓖麻油酸,还可引起高脂血症。由于上述问题的存在,特别是过敏反应的发生,导致了该制剂最终退出了市场。目前丙泊酚上市制剂主要为丙泊酚长链脂肪乳注射液和丙泊酚中长链脂肪乳注射液。 
1.丙泊酚长链脂肪乳

20世纪80年代,乳化技术得到了飞速的发展,脂肪乳成为了丙泊酚制剂研究的热点。1983年,丙泊酚脂肪乳注射液(长链)在欧洲开始临床试验,并于1986年首次在新西兰和英国上市。1989年,丙泊酚脂肪乳注射液Diprivan开始进入美国市场,该制剂使用Intralipid脂肪乳处方,含丙泊酚1%、卵磷脂12mg/ml、大豆油100mg/ml和甘油22.5mg/ml,溶液用NaOH调pH至7.0-8.5。脂肪乳能将丙泊酚溶解在油相中,可提高其稳定性,且不会引起过敏反应的发生。 

Diprivan在美国上市1年后,发现该制剂可引起术后感染,其原因是该制剂不含抑菌剂,在使用时受到外源性污染后,容易引起细菌的繁殖,有报道的感染细菌包括金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌和假单胞菌等。因此,丙泊酚脂肪乳注射液中增加抑菌剂势在必行。AstraZeneca通过大量的试验最终在处方中增加了0.005%的EDTA作为抑菌剂。研究发现,EDTA的加入可在24小时内抑制细菌增长倍数在10倍以下,且在临床试验中,并不影响制剂的药动学和临床效果。1996年,经过临床验证试验后,FDA批准AstraZeneca公司在Diprivan处方中增加0.005%的EDTA,以解决使用Diprivan引起术后感染的问题。与Diprivan不同的是,Baxter公司的丙泊酚脂肪乳注射液则采用0.25mg/ml的焦亚硫酸钠作为抑菌剂。 

虽然Diprivan上市获得了广泛的认可,但其注射疼痛发生率高达28%~90%,且由于其使用的油相为长链的大豆油(14C~24C,LCT),在体内代谢需要肉毒碱参与,代谢速度较慢,在长时间输注Diprivan?时容易引起高脂血症。有报道,12例严重病人给予丙泊酚输注24-94小时(3–8 mg.kg-1.h-1)后,5例病人出现高脂血症。长期输注丙泊酚长链脂肪乳还可导致丙泊酚输注综合症(propofol infusion syndrome,PIS)的发生,主要表现为代谢性酸中毒、多器官衰竭、脂血症、肝肿大、肌肉损伤,甚至导致死亡。 
2. 丙泊酚中长链脂肪乳 

随着中/长链(LCT/MCT)脂肪乳的问世,B Braun Melsungen AG开发了丙泊酚中长链脂肪乳注射液(Propofol-Lipuro)。丙泊酚中长链脂肪乳注射液较长链脂肪乳注射液有如下几个优点。 
(1)注射疼痛发生率低 

研究表明丙泊酚注射液引起注射疼痛的原因是水溶液中的游离药物与血管神经末梢直接接触所引起,游离药物浓度越高越易引起注射疼痛。使用中链甘油三酸酯:长链甘油三酸酯(1:1)(MCT/LCT)为油相时,其水相中的丙泊酚游离药物浓度较以大豆油(LCT)为油相时低30%。有研究者对市售8种丙泊酚乳剂进行了理化性质的比较,发现丙泊酚中/长链脂肪乳中游离的药物浓度为(14 mg/L),其他长链乳剂中的游离丙泊酚浓度为18~20 mg/L,预示丙泊酚中/长链脂肪乳注射时的疼痛发生率会降低。E. Liljeroth等在临床试验中发现,Propofol Lipuro与Diprivan的注射疼痛发生率分别为52%和71%,其中中重度疼痛发生率分别为10%和36%,Propofol- Lipuro的疼痛发生率显著低于Diprivan(P <0.0001)。 
(2)降低高脂血症的发生率、减轻肝脏负担 

由于MCT在体内代谢不需要肉毒碱参与,故氧化速度较LCT快。与LCT脂肪乳剂相比,MCT / LCT脂肪乳具有代谢速率快、基本不沉积在组织内、较少影响脂蛋白代谢和网状内皮系统功能等优点。比较丙泊酚长链脂肪乳和丙泊酚中/长链脂肪乳的临床药理行为,结果发现,而输注过程中以及停止输注后血浆中丙泊酚浓度均无明显差异,且苏醒行为也较一致,说明二者的药动学和药效学是相同的,但丙泊酚中/长链脂肪乳有显著更快的甘油三酯清除速率,长期输注不容易引起高脂血症的发生。 

同时,由于肉毒碱主要在肝内合成,所以肝功能不全的患者肉毒碱内源性合成减少。MCT在体内的清除很少依赖肉毒碱,对肝脏能量代谢有保护作用。有报道MCT/LCT混合乳剂在肝硬变时,血中清除三酰甘油的能力并没有受到影响,MCT较LCT更少引起体内脂肪蓄积及脂肪肝,因此,丙泊酚中长链脂肪乳注射液更适用于肝功能不全的患者。 
(3)适用于肺功能不全的患者 

MCT/LCT中多不饱和脂肪酸的含量较LCT少,因而可以减少前列腺素、血栓素等的合成。因为前列腺素、血栓素等的增多至比例失调时可以增高患者肺循环阻力引起肺动脉高压,从而导致肺血流动力学的变化,所以临床上丙泊酚MCT/LCT可能更适合于肺功能不全的患者。 
(4)适用于婴幼儿麻醉 

因为长期输注丙泊酚长链脂肪乳会导致PIS的出现,丙泊酚长链脂肪乳不推荐使用于3岁以下的婴幼儿,致使婴幼儿手术的麻醉仍然主要以氯胺酮的应用为主,虽然采用不同的复合方法以期减少氯胺酮的用量和各种并发症,但效果不明显,对周术期呼吸循环等方面的影响较大,且麻醉苏醒期易出现躁动、谵语和恶心呕吐等,所以可增加婴幼儿的麻醉风险。丙泊中酚长链脂肪乳是国内市场上唯一提供4周以上婴幼儿麻醉适应证的产品。它的问世,使1个月以上婴幼儿的麻醉多了一种可选择的静脉全麻药。 
3. 其它丙泊酚制剂 

Trapani等使用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)制备了丙泊酚包合物,药效学试验表明,该包合物的麻醉诱导时间较Diprivan短,麻醉维持时间则较Diprivan长。而Egan等发现使用磺丁基β-环糊精包合的丙泊酚制剂Captisol?,在猪模型中,其药动学和药效学与Diprivan类似。Bielen等发现,使用20% HP-β-CD包合的丙泊酚注射液可导致心动过缓和显著的血压下降,因此丙泊酚环糊精包合物的安全性仍有待进一步的研究。 

韩国Daewon制药公司,研制了含丙泊酚1%的微乳注射液(Aquafol),其处方中含有8%Solutol HS 15和5%聚乙二醇四氢呋喃醚作为乳化剂和助乳化剂。Kim等人对Aquafol进行了31例健康受试者的药动学和药效学研究,结果表明该制剂与Diprivan的达峰效应时间均为1.5min,且其麻醉诱导和苏醒的临床特点均无显著区别,但Aquafol?注射疼痛发生率显著高于Diprivan。之后Daewon将处方变更为10% poloxamer 188 和 0.7% Solutol HS 15,但由于其游离药物浓度为 63.3±1.2μg/mL 显著高于Diprivan (12.4 ± 0.7μg/mL),临床研究中发现其注射疼痛发生率高达81.9%,高于Diprivan(29.2%)。目前Aquafol已获准上市。 

丙泊酚具有起效快和苏醒迅速等优点,受到临床普遍欢迎,但丙泊酚长链脂肪乳注射液注射疼痛发生率较高,且长期输注可导致高血脂症的发生;使用MCT / LCT代替LCT作为油相的丙泊酚中长链脂肪乳注射液游离药物浓度和注射疼痛发生率显著降低,且在长期输注过程中不易引起高脂血症的发生;丙泊酚中长链脂肪乳还可减轻肝脏负担,更适用于肺功能不全的患者和婴幼儿麻醉,是目前市场上最安全有效的丙泊酚制剂。 
4. 市场概况 

丙泊酚是主流的麻醉药大品种,适用于诱导和维持全身麻醉,也可以用于重症监护成年病人接受机械通气时的镇静。丙泊酚具有如下特点:(1)麻醉深度具有很好的可控性并可以预测;(2)起效快,苏醒迅速;(3)在临床上主要用于眼科、颅脑、小儿、无痛人工流产等手术。 

随着丙泊酚被广泛使用,市场占有率逐年增大,近5年平均增长率达26.86%,据健康网推测2009年市场总销售规模在20亿左右。2010 年在麻醉剂总体市场占据了近半壁江山,市场份额达45.54%。目前进口品牌占我国市场的40%-45%,特别是在一级城市中的一类二类医院,占有率更达80%-90%。阿斯利康的原研长链脂肪乳“得普利麻”( Diprivan)1996年进入我国市场。以200mg*20ml规格和500mg*50ml规格为主打,至今在中国市场占有重要位置,以北京、上海、广州、杭州、长沙等城市为主。据健康网整理数据推测“得普利麻”年销量约500万支,年销售额在7亿左右。抽样医院数据中显示近5年平均增长率24.78%。 

临床上丙泊酚除了用于各种常规的手术麻醉外,目前比较受关注的一个领域是用于无痛人工流产手术。据健康网预测,丙泊酚的市场增长是必然的,如今增长最明显则是无痛人流手术中的100mg*10ml小剂量麻醉药,世界卫生组织估计全球每年有7500万例意外妊娠发生,而以人工流产告终的约有2600万-5300万例,其中95%发生在发展中国家。我国人口众多,13亿人口中育龄妇女人数达数亿人之多,据《中国日报》披露,中国每年人工流产至少发生1300万例。今后几年我国面临婚育高峰期,需要无痛治疗的患者人数众多,现在全国各地有条件的医院都开展了无痛人流手术。丙泊酚临床效果好,可极大地减少人流妇女的痛苦。 

目前我国丙泊酚长链脂肪乳进口品种主要有阿斯利康的原研“得普利麻”;费森尤斯的“静安”, Bayer Schering 的“瑞可富”。国产品牌有四川国瑞药业的“乐维静”,西安力邦制药的“力蒙欣”,清远嘉博制药的“迪施宁”,另外,恩华药业的丙泊酚注射液(长链)刚刚获批。而丙泊酚中长链脂肪乳仅有费森尤斯的“竟安”和B.Braun 的“Propofol-Lipuro”2个进口品种,尚无国产品种。葡京7811网址联合上海医药工业研究院对丙泊酚中长链脂肪乳进行仿制,打破国外中长链脂肪乳的技术壁垒,有效降低注射疼痛发生率、高脂血症发生率,减轻肝脏负担,适用于肺功能不全的患者及婴幼儿麻醉。 

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